Résumé

Soixante-huit patients tous âgés de plus de 65 ans et diagnostiqués PCR-positif pour la covid-19 ont reçu l’association hydroxychloroquine / azithromycine entre le 27 mars et le 1er mai 2020.Les posologies de l’hydroxychloroquine et d’azithromycine étaient conformes au protocole de l’Institut Hospitalo-Universitaire de Marseille. La moyenne d’âge était de 86,4 ± 8,2 ans, l’IMC moyen était de 22,8 ± 5,2 kg/m2. Dix neuf patients présentaient un surpoids (IMC supérieur à 25 kg/m2) dont quatre une obésité (IMC supérieur à 30 kg/m2). Sept patients présentaient une insuffisance rénale inférieure à 30 ml/min.Le relevé des pathologies associées indiquait que près de 51,5 % des patients présentaient de l’hypertension artérielle tandis que 28% étaient atteints de cardiopathies. Parmi eux, 16,2 % présentaient un diabète. Un seul patient présentait de l’asthme et un autre de la BPCO.Deux patients ont dû arrêter leur traitement après respectivement 3 et 9 jours de bithérapie à cause d’un allongement du QTc. L’objectif de notre étude était d’évaluer l’efficacité de l’association hydroxychloroquine-azithromycine chez des sujets âgés atteints de la covid-19.Durant la période de l’étude, 7 patients sont décédés parmi les 68 patients étudiés. Tous les décès sont survenus par des complications respiratoires graves de la maladie. Les autres patients ont été considérés guéris après disparition des signes cliniques 21 jours après le test PCR+.

Introduction
Durant la crise sanitaire liée au coronavirus, les personnes âgées représentent un groupe à haut risque avec des symptômes atypiques. Le Groupe Hospitalier Intercommunal le Raincy-Montfermeil (GHIRM) héberge 53 patients en EHPAD tous âgés de plus de 65 ans et 41 patients hospitalisés en Soins de Longue Durée (SLD). Lors des premiers cas détectés dans l’EHPAD le médecin coordonnateur a pu traiter les résidents par l’association hydroxychloroquine (HCQ, Plaquenil), azithromycine (AZT, Zithromax® et génériques). En effet l’EHPAD est rattaché à la Pharmacie à Usage Intérieure (PUI) du GHIRM et a ainsi pu bénéficier d’HCQ. L’HCQ et l’AZT ont été utilisés hors AMM mais avec l’autorisation du décret 2030-314.
En pleine pandémie de covid-19, l’équipe de l’institut Hospitalo-Universitaire de Marseille de l’équipe du Professeur Raoult publie le 20 mars les premiers résultats de l’étude SARS-COV2quine.
Le Ministère de la Santé, suite aux recommandations de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) avait rappelé que l’utilisation de l’HCQ (Plaquenil) était réservée aux établissements de santé et ne pouvait pas être prescrite par un médecin de ville ni délivrée par un pharmacien d’officine de ville ; le Plaquenil® en ville était réservé aux traitements des maladies rhumatismales chroniques. Depuis le 27 mai, le Haut Conseil à la Santé publique a révisé sa recommandation portant sur la prescription hors AMM de l’HCQ en milieu hospitalier.
Nous vous présentons les résultats d’une étude observationnelle obtenus chez 42 résidents d’un EHPAD et 26 patients hospitalisés en SLD qui ont été atteints par le covid-19.
Matériel et méthodes
Le sulfate d’HCQ est commercialisé sous le nom de Plaquenil par les laboratoires Sanofi sous forme de comprimé pelliculé à 200 mg. Le résumé des caractéristiques du produit mentionne que le Plaquenil® est utilisé dans le lupus et la polyarthrite rhumatoïde.
Le dihydrate d’AZT est commercialisé sous le nom de Zithromax par les laboratoires Pfizer sous forme de comprimé à 250 mg. L’AZT est également commercialisé sous forme de génériques en comprimé à 250 mg. Le Zithromax® est indiqué dans le traitement de plusieurs infections bactériennes de la sphère ORL et bronchique.
Parmi les 94 patients de SLD et résidents de l’EHPAD, 63 patients ont reçu ce traitement après avoir effectué le test PCR diagnostiqué covid + et 5 patients ont été traités de manière préventive car ayant une proximité avec un résident diagnostiqué covid +. Avant la mise sous HCQ, le résident ou la personne de confiance ou le tuteur légal a été informé pour obtenir un consentement éclairé. Les patients ont reçu le traitement HCQ à la posologie de 200 mg x 3 par jour pendant 10 jours et l’AZT à la posologie de 500 mg le premier jour puis 250 mg les 4 jours suivants. Le GHIRM a mis en place un protocole de prescription et de surveillance de l’association HCQ/AZT; ce protocole a été validé de façon collégiale au sein de l’hôpital par les infectiologues et les pharmaciens ; les posologies sont celles publiées par l’équipe de D. Raoult (Tableau I). L’absence de contre-indications a été vérifiée avant la mise sous traitement HCQ/AZT. Pour quelques résidents les traitements à base d’escitalopram et de neuroleptique ont été arrêtés, après évaluation du rapport bénéfice-risque. Tous les patients ont été mis sous anticoagulation à visée préventive par HBPM sauf ceux qui étaient déjà sous anticoagulation curative.
La surveillance cardiovasculaire, comme l’allongement QT, a été effectuée en réalisant un électrocardiogramme avant le traitement puis à J1, J2, J3, J6, J9, J12, en accord avec le validé par l’établissement. Tous les ECG ont été interprétés par un cadiologue qui a validé la poursuite ou non du traitement par HCQ/AZT.
Les traitements ont été initiés entre le 27 mars 2020 et le 1er mai 2020 à la suite de la constatation des premiers symptômes tels que : fièvre, asthénie, dyspnée, toux, catarrhe oculo-nasale, diarrhées, vomissements et perte d’appétit.
Tous les effets indésirables du traitement ainsi que les signes cliniques évocateurs de l’efficacité ou d’une aggravation ont été régulièrement notés dans le dossier médical.
Les comorbidités des patients ont été recherchées et notamment : le surpoids, l’hypertension artérielle, le diabète, les cardiopathies, l’asthme et la BPCO qui sont des facteurs importants dans le contexte d’une infection virale respiratoire ; ces données figurent dans le Tableau II.
L’âge des patients, l’IMC ainsi que le débit de filtration glomérulaire sont aussi pris en compte afin d’observer leur influence sur l’évolution de la maladie.
Il n’a pas été recherché de guérison virologique mais seulement une guérison clinique ; le nombre de décès a été noté. L’équipe médicale a considéré que les patients étaient guéris en l’absence de signes cliniques 21 jours au moins après avoir été testés positifs au covid-19.
Résultats
Les caractéristiques démographiques des 68 patients et résidents traités par l’association sont présentées dans le Tableau III. La moyenne d’âge est de 86,4 + 8,2 ans, l’IMC moyen est de 22,8 + 5,2 kg/m2. Dix neuf patients présentaient un surpoids (IMC supérieur à 25 kg/m2) dont quatre en obésité (IMC supérieur à 30 kg/m2). Concernant l’état de la fonction rénale le DFG moyen était de 50 ml/min ; seulement sept patients présentaient une insuffisance rénale inférieure à 30 ml/min. Vingt-cinq pour-cent étaient des hommes.
Certains patients ont reçu, avant le traitement par HCQ/AZT, d’autres antibiotiques indiqués pour les infections pulmonaires : 5 patients ont reçu de la ceftriaxone pendant 7 jours, 3 patients ont quant à eux reçus de la spiramycine 3 M UI pendant 2 jours et enfin, 3 autres ont reçu l’association de ces deux antibiotiques.
Le délai moyen du début de traitement après les premiers symptômes est de 4,4 jours et la médiane est de 2,5 jours.
Le relevé des pathologies associées indique que près de 51,5 % des patients présentent de l’hypertension artérielle tandis que 27,9% sont atteints de cardiopathies. Parmi eux, 16,2 % présentent un diabète. Un seul patient présente de l’asthme et un autre de la BPCO. Deux patients ont dû arrêter leur traitement après respectivement trois et neuf jours de bithérapie à cause d’un allongement du QTc > 450 millisecondes. Aucun dosage sérique de l’HCQ n’a été réalisé chez les 68 patients.
Enfin, durant la période de l’étude, 7 personnes sont décédées parmi les 68 patients étudiés. Ces patients, 2 hommes et 5 femmes, ne présentaient pas de comorbidités particulières ; surpoids, diabéte, insuffisance rénale. Tous ces décés sont survenus par des complications respiratoires graves de la maladie. Tous les autres patients qui ont reçu l’association HCQ/AZT ont été considérés guéris.
Discussion
Il s’agit d’une étude observationnelle non randomisée relative à l’intérêt de l’association HCQ/AZT chez une population de patients très âgés hospitalisés en soins de longue durée ou résidant dans un EHPAD. Les résultats de cette étude ont été enregistrés dans un contexte d’urgence dans un département fortement impacté par la covid-19. Il est hasardeux de tirer des conclusions à partir de l’analyse de résultats de 68 patients seulement. Les études de petite taille (< 100 patients ) souffrent d’une imprécision.
La décision de publier nos résultats est justifiée par rapport au groupe de patients très âgés atteints par la covid-19. Trois éléments se dégagent de cette étude observationnelle. Le premier est le faible pourcentage d’effets cardiovasculaires avec seulement deux patients qui ont présenté un allongement du QTc, qui a entrainé un arrêt du traitement. Le second est le faible nombre de décès sans rapport avec une comorbidité particulière. Si on examine le nombre de décès entre les mois de février et mai en 2017, 2018 et 2019, nous constatons un taux de décès identique voir inférieur, respectivement 5 décès en 2017, 14 décès en 2018 et 9 décès en 2019 (figure 1). Enfin le troisième élément est le délai très court entre l’apparition des symptômes et le traitement par HCQ/AZT qui a pu permettre une évolution favorable.
Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour le covid-19 et aucun vaccin. Les recommandations actuelles en France précisent que l’hydroxychloroquine est réservée aux cas graves hospitalisés. Une étude rétrospective récente a démontré que l’administration d’HCQ était associée à une réduction significative de la mortalité dans les formes sévères du covid-19. Dans une autre étude non randomisée où les auteurs ont eu recours à l’HCQ dans des formes sévères du covid-19, les résultats ne montrent pas d’amélioration du pronostic vital. Une étude d’observation réalisée dans les hôpitaux de New-York et de son district ne montre pas de différence de pronostic entre les deux groupes – HCQ ou non – quant à la mortalité hospitalière ou à la fréquence des hospitalisations. Les auteurs d’une étude récente observationelle et multinationale ont montré un surrisque important d’arythmies ventriculaires dans le groupe de patients traités par l’HCQ seule, risque multiplié par 2,4, et dans le groupe de patients traités par l’HCQ associée à un macrolide (azithromycine ou clarithromycine), risque multiplié par 5,1.
L’étude analysée ici chez des patients âgés polypathologiques et polymédiqués ne remet pas en question les recommandations eu égard à l’urgence de la situation et les attentes des cliniciens, des patients et des familles des patients. L’association HCQ / AZT a été soumise à la validation d’un protocole collègial et a été prescrit par des médecins hospitaliers et délivré par une pharmacie hospitalière.
Cette étude non randomisée, qui présente la limite d’être observationnelle, montre que l’association HCQ / AZT chez des patients âgés covid-19 confirmés hospitalisés ou résidents en EHPAD, a été associée à un bénéfice réel chez la majorité des patients.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt.