ANALYSE : L’approbation du remdesivir ou du Veklury (nom commercial) par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) est contestable à bien des niveaux. L’étude, base de cette approbation et de l’inclusion de ce médicament dans divers essais cliniques, comprend suffisamment de biais pour qu’une nouvelle analyse complète soit exigée.  L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ne saurait en aucun cas se satisfaire des recommandations de l’EMA sans demander une nouvelle analyse complète avec les données, ainsi que les éléments de toxicité de ce médicament.

Le reste de cet article est assez technique afin de mettre en évidence les approximations qui permettent d’aboutir à des conclusions douteuses.

Situation

Le Remdesivir premier médicament approuvé par l’EMA(agence européenne du médicament) sous le nom Veklury destiné au traitement du SARS-Cov-2.  Voila le texte du CHMP en date du 25 juin 2020 adoptant un avis favorable

Le 25 juin 2020, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a adopté un avis favorable, recommandant l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle pour le médicament Veklury, destiné au traitement de (SARS-CoV-2), un nouveau coronavirus causant une maladie respiratoire désignée comme maladie à coronavirus 2019, ou COVID-19. Le demandeur de c médicament est Gilead Sciences Ireland UC.

Des recommandations détaillées pour l’utilisation de ce produit sont décrites dans les informations sur le produit (PI), qui sont publiées en anglais.

Le rapport européen public d’évaluation (EPAR) sera publié après l’ octroi de l’autorisation de mise sur le marché par la Commission européenne et rendra ces informations disponibles dans toutes les langues officielles de l’Union européenne.

Dans son rapport, sur le médicament, le CHMP fait référence à l’étude qui a été publiée dans le New England Journal of Medecine le 22 mai 2020 qui permettrait de conclure que le remdésivir alias Veklury permet de réduire le temps d’hospitalisation de 15 jours dans le groupe placebo à 11 jours dans le groupe remdésivir  OU pour les cas sévères respectivement de 18 jours à 12 jours avec un ratio d’amélioration (recovery rate ration de 1.37).

L’annexe du rapport d’étude donne des informations plus détaillées sur l’étude ainsi que certains des effets adverses.

ANALYSE

L’analyse de l’étude du NEJM qui forme la base de la décision de l’EMA est importante, car elle révèle de nombreuses incohérences.

Cette étude est conduite dans de multiples sites (60) et plusieurs pays (10) rendant délicat un suivi équivalent des patients et de l’information même si cela donne l’impression d’être bien plus sérieux que l’étude décriée de The Lancet.  Les hôpitaux sont mentionnés dans l’étude, mais forment une liste si longue que la vérification s’avèrerait fastidieuse. Au contraire ici la prolifération de détail d’information et des nom sde médecins impliqués permet de se satisfaire que l’étude a probablement été bien faite.  Nous rappelons le commentaire de Martin Landray co-investigateur de l’étude britannique Recovery sur le coût des études de Gilead de 20 à 50 fois supérieurs à leur étude. Le protocole de l’étude nous a d’abord intéressé pour voir que celui-ci avait été modifié en cours d’étude et que l’indicateur primaire avait été modifié pour mesurer le temps d’hospitalisation et la réduction du temps d’hospitalisation.  Cela s’est fait rapidement après le début de l’étude. En termes de modélisation statistique, les résultats de l’étude n’ont pas été corrigés pour les divers biais éventuels d’échantillonnage comme le nombre de patients ayant des insuffisances rénales (6.8% dans le bras remdesivir verse 4.8% dans le bras placebo).  Nous aurions pu pointer de nombreuses autres irrégularités, mais des éléments plus importants ont attiré notre attention. Les effets secondaires ne sont mesurés que dès l’occurrence de plus de 5 cas et tous les patients n’ont pas reçu mêmes traitements. En lisant l’annexe et le texte principal de l’étude, on peut recomposer le tableau suivant:

Le delta reprend des informations données dans le tableau en figure 1 sur des evenements adverses non spécifiés ou des retraits de consentements.  Ces élements auraient dû être pris en considération dans l’analyse car cela represente 10% de l’échantillon de chaque bras

Dans le détail des totaux, il y a 49 patients dans le bras remdésivir et 53 patients dans le bras placebo que l’on ne retrouve pas dans l’analyse.

Le rapport fait état qu’il y a une différence significative entre le groupe remdésivir et le groupe placebo.  Effectivement la proportion des guéris dans l’échantillon total est de 62% dans le groupe remdésivir et de 52% dans le groupe placebo et ce résultat est significatif statistiquement.  Cependant quand on recalcule le ratio observé de 1.32, il est bien différent du ratio calculé surement ici pour des erreurs d’arrondis.  De plus parmi les patients légers, il n’y a pas d’effets significatifs avec plus de 80% des patients qui guérissent.  L’effet de guérison étant plus marqués chez les patients sévères.  Cependant il faudra moduler cette analyse à la lumière des patients pour lesquels nous n’avons pas d’information.  59% de guéris dans le bras remdésivir, entraine 40% de patients non guéris dont 7.7% sont décédés.  Il est critique de comprendre ce qui est arrivé au 32.3% de patients et aux effets secondaires.  Aucune information sur ce groupe n’apparait.  De même le rapport fait état de ce ratio d’amélioration de la guérison qui doit reprendre les éléments ci-dessus avant que l’on puisse en tirer une conclusion quelconque.

En s’intéressant au ratio des patients ayant reçus moins de 10 doses et sortis guéris, on s’aperçoit que cela représente 31% du bras remdésivir et 23% du bras placebo. A l’inverse pour ceux qui ont reçu le traitement complet de 10 doses cela représente 33% du bras remdésivir et 36% du bras placebo.  Etant donné que certains patients du bras placebo n’ont pas reçu le traitement complet, il parait essentiel de corriger pour ce biais puisqu’il serait difficile de conclure que c’est le traitement qui a eu un effet étant donné qu’il n’a pas été suivi jusqu’au bout. De plus les patients n’ont pas tous reçu le même traitement ce qui amène un biais non négligeable dans la relation de cause à effet du médicament. Ce biais d’analyse est aussi important voir plus que l’analyse des effets secondaires qui ne sont mesurés que quand il y a 5 occurrences.

Cependant l’analyse la plus surprenante est sur le taux de mortalité chez les cas sévèrement atteints.  En refaisant les calculs, on trouve déjà un écart important entre le taux de mortalité calculé (5.95% bras remdesivir et 10.36% bras placebo) versus ce qui est rapporté dans le tableau 7.1% et 11.9% respectivement. Un écart de 16% et 13% de mesure.  Ecarts d’arrondis peut-être ?  Toujours est-il que si cet écart est dû à une erreur d’arrondis on est en droit de se poser des questions sur la qualité globale de l’analyse

Allons plus loin, un phénomène improbable apparait : le taux de mortalité dans le bras remdésivir chez les cas sévères est de 6.51% versus 11.42% dans le bras placebo.  Analyse statistique faite, cet écart est significatif, même avec l’erreur de mesure observée plus haut. (p : 0,0043; efficacité 96,49%)

Pourquoi alors personne ne rapporte sur cet écart de mesure, et surtout pourquoi aucun comité de lecture ni d’experts à l’EMA ne se sont aperçus de ce fait observé. Même le professeur Lacombe dans une allocution télévisée disait «On voit qu’il y a une différence en termes de durée d’hospitalisation chez les personnes qui reçoivent le remdésivir. En revanche, il n’y a pas de différence en termes de mortalité.  La mortalité du groupe des patients traités par remdésivir était de 8% contre 11,6% dans le groupe témoin. Une différence trop faible pour exclure que ce résultat soit lié au hasard ».

La seconde partie de la déclaration du professeur Lacombe était donc erronée.

Mais pourquoi ne pas parler de cet effet significatif, pourquoi le passer sous silence?

Plusieurs hypothèses viennent à l’esprit, mais la principale est qu’en mettant en avant un taux de mortalité plus favorable, on devra analyser les causes de la mortalité et regarder en détail les évènements adverses. Il devient donc aussi critique de regarder les cas qui ont pris moins de 10 doses pour comprendre les causes de l’arrêt du traitement, et la durée du traitement.

En dernier lieu, en mettant en avant cet indicateur avec un taux de mortalité de 7.1% dans l’échantillon, on aurait pu comparer cette molécule aux effets des autres médicaments testés.

Nous avons essayé de joindre l’EMA pour poser des questions à ce sujet.

Une décision si importante doit d’être analysée de manière complète. Nous avons joint la présidente de l’EMA Christa Wirthumer-Hoche, afin de répondre à ces questions et cette dernière nous a répondu ne pas être la personne qualifiée pour cela, sans nous orienter vers les « bonnes personnes ».  Nous avons aussi essayé de joindre les membres de la CHMP sans succès.

En ne se focalisant donc pas sur ce fait important dans le cadre de l’étude, on évite donc d’avoir à analyser toute la toxicité du médicament et à conduire les éventuelles recherches de causalité de décès dans les autopsies qui fourniraient des informations complémentaires.

Il y a donc un biais important qui n’est pas pris en considération par la CHMP et c’est pour cette raison que nous considérons que le CHMP n’a pas fait un travail complet d’audit, puisqu’ils ont pris cette étude sans analyser les résultats en détails ni évaluer les effets secondaires du médicament qui comme on le sait sont très importants.

Avec cette analyse, on ne peut donc pas conclure avec certitude que le remdesivir a un effet positif sur le nombre de jours passés en hôpital sans regarder en détail les sous-ensembles et surtout les causes de guérisons des patients qui ont arrêté le traitement avant les 10 doses.

Cette pré-autorisation est donc biaisée à tel point qu’il serait souhaitable que l’autorité nationale française demande à minima des informations complémentaires sur les analyses avant de conclure. La santé des français ne saurait être remise entre les mains de cette recommandation sans une vérification scientifique et médicale approfondie. Primum non nocere “en premier ne pas nuire”.

Deux autres questions se posent sur le dispositif de suivi des patients afin d’évaluer la toxicité de cette molécule, et jusqu’où le lobbying de la société Gilead ira-t-il?

http://www.francesoir.fr/amp/article/societe-sante/remdesivir-lopinion-de-lagence-europeenne-du-medicament-met-elle-en-danger-la-sante?__twitter_impression=true